Bülow, Rixa von: Strukturanalyse zum Katalysemechanismus und zur Stabilität der Arylsulfatase A

Dissertation (PDF, 1.990 KB)

Sachgruppe der DNB
30 Chemie
Basisklassifikation
35.40, 35.10
Göttinger Online Klassifikation
ST 000; SD 000

Dissertation zur Erlangung des Doktortitels, angenommen von: Georg-August-Universität Göttingen, Mathematisch-naturwissenschaftliche Fakultäten, 2000-01-26

Abstract

Die vorliegende Arbeit umfaßt röntgenstrukturanalytische und biochemische Untersuchungen zur Substratbindung und zum Katalysemechanismus der humanen Arylsulfatase A (ASA) sowie zu den Eigenschaften einer ASA-Mutante, welche im Zusammenhang mit einer lysosomalen Speicherkrankheit steht. Die Strukturen zweier ASA-Substrat-Komplexe werden vorgestellt. Hierfür wurden zwei Enzym-Substrat-Komplexe aus katalytisch inaktiven ASA-Mutanten und dem synthetischen Substrat der ASA erzeugt. Die aus der Röntgenstrukturanalyse erhaltenen Strukturdaten dienen als Grundlage dafür, die Rolle der einzelnen funktionellen Gruppen des aktiven Zentrums innerhalb des Mechanismus von Substratbindung und Katalyse der Sulfatesterspaltung zu diskutieren. Außerdem wird die Untersuchung zur Stabilität der Wildtyp-ASA im Vergleich zu einer Mutante vorgestellt, welche einen Großteil der Fälle einer bestimmten lysosomalen Speicherkrankheit, der metachromatischen Leukodystrophie, verursacht. Um den ursächlichen! , strukturellen Zusammenhang zwischen der Mutation und der erhöhten Sensitivität gegenüber Proteinasen herzustellen, wurde die ASA-Mutante röntgenstrukturanalytisch untersucht. Die Oligomerisierung der ASA-Mutante ist gestört, wodurch eine Spaltstelle für die Proteinase Cathepsin L zugänglich gemacht wird und ein Abbau der Mutante erfolgt, was zum Krankheitsbild der metachromatischen Leukodystrophie führt.

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