Zusammenfassung
Das Thema der vorliegenden Arbeit ist die Rolle des alphaL/beta2
integrins "lymphocyte function-associated antigen-1" (LFA-1)
in der T-Zell-Antigenrezeptor(TCR)-abhängigen Proliferation von
primären humanen T-Lymphozyten. Die Stimulierung
von LFA-1 erwies sich als notwendige Bedingung der TCR-stimulierten
Proliferation in Abwesenheit anderer
Rezeptor-Liganden Wechselwirkungen. Die LFA-1-abhängige
Proliferation ist nicht alleine durch die adhäsionsbedingte
Verstärkung der TCR-Stimulierung zu erklären, sondern beruht auf
TCR-unabhängiger Signaltransduktion. Analog zu der
Integrin-vermittelten Signaltransduktion in adhärenten Zellen
beruht auch die LFA-1-vermittelte auf der
zytoskelett-abhängigen Induktion einer abgeflachten Zellform
("spreading") und nicht nur auf der Rezeptoraggregation.
LFA-1 beeinflußt in zwei unterschiedlichen Phasen die
Zellzyklusprogression: In der G0-Phase bewirken die
TCR-Stimulierung und die LFA-1-bedingte Reorganisation des
Zytoskeletts eine synergistische Aktivierung von
Tyrosinphosphorylierungen, die zu einer verstärkten Aktivierung
der "mitogen-activated protein" (Map) kinasen und
veränderter Genexpression führen. Diese resultiert dann in
Zellzykluseintritt und der Fähigkeit, auf die Präsenz des
T-Zell-Wachstumsfaktors Interleukin-2 mit Zellzyklusprogression
zu reagieren ("Kompetenz"). Die LFA-1-bedingte
Induktion des "spreading" ist aber auch eine notwendige späte
Komponente der TCR-abhängigen Proliferation: Lang
andauerndes "spreading" im Kontext der interzellulären Adhäsion ist
eine notwendige Bedingung für die Produktion von
Interleukin-2. Interleukin-2 ist notwendig und hinreichend um in
kompetenten Zellen zur Expression der alpha-Kette des
Interleukin-2-Rezeptors (CD25) und zur Aktivierung der
"Cyclin-abhängigen Kinasen" (CDKs) zu führen, letzteres auf
Grund der verstärkten Cyclin D3 Expression und der verminderten
Stabilität des CDK-Inhibitors p27kip1. Die aktivierten
CDKs phosphorylieren und inaktivieren das Retinoblastom-Protein, was
letztlich zur Zellzyklusprogression führt. Die
Stimulierung des alternativen costimulatorischen Rezeptors CD28
resultiert in der adhäsionsunabhängigen
Zellzyklusprogression. Die costimulations-bedingte
Zellzyklusprogression wurde nicht von Cyclosporin A inhibiert
und wurde von der verstärkten in vitro Bindung von
Transkriptionsfaktoren an den Interleukin-2 Promotors begleitet.
Adhäsionsabhängige ("anchorage-dependent") T-Zell Proliferation
ist daher durch eine sequentielle Wirkung der
integrin-vermittelten Signaltranduktion gekennzeichnet, die
zusammen mit dem aktivierenden antigenen Stimulus
sowohl den Zellzykluseintritt als auch die -progression reguliert.
Auf Grund der erhaltenen Ergebnisse und der zitierten
Literatur wird das Modell der bedingten Adhäsionsabhängigkeit der
T-Zell Proliferation vorgeschlagen: Die Stärke der
TCR-Stimulation, alternative costimulatorischer Wechselwirkungen und
die verfügbaren Zytokine bedingen, ob
LFA-1-bedingtes "spreading" für die T-Zell Aktivierung notwendig ist
oder nicht. |
