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FU Berlin
Digitale Dissertation

Thomas Speck :
Axial chirale Olefine & Entwicklung von Synthesen zu Carbacyclin- und Isocarbacyclin-Vorstufen
Axial Chiral Olefins & Development of Syntheses to Carbacyclin- and Isocarbacyclin-Precursors

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|Zusammenfassung| |Inhaltsverzeichnis| |Ergänzende Angaben|

Zusammenfassung

In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, daß Evans-Auxiliare bei Aldoladditionsreaktionen aufgrund von Ringöffnungsreaktionen nicht oder nur eingeschränkt verwendbar sind. Die Struktur der Ringöffnungsprodukte konnte durch mehrere Röntgenstrukturanalysen bestätigt werden. Mit dem Imidazolidinon 1 (und der hydrierten Variante 3) wurde ein Auxiliar gefunden, welches die nützlichen Eigenschaften der Evans-Auxiliare mit größerer Stabilität u. a. gegenüber nucleophilem Angriff am Carbonyl-Kohlenstoff vereint. Das hydrierte Auxiliar 3 überzeugte an den 4-tButylcyclohexan-Systemen durch sehr gute Selektivität in der Aldoladdition. Es bringt aber den Nachteil der geringeren Ausbeuten, der erschwerten Abspaltung und des höheren Preises und Aufwands mit sich.

Unter Einsatz des neuen Auxiliars 1 wurde auf Weg I das chirale Olefin 8 ausgehend von 4-tButylcyclohexanon erfolgreich synthetisiert. Die Reaktionsfolge verläuft mit durchweg sehr guten Ausbeuten bis zum Olefin (S)-8. Die optische Reinheit war in diesem Fall mit 82 % ee allerdings nicht so gut wie ursprünglich erwartet. Als Ursache wurde die langsame Racemisierung des Aldoladduktes unter den basischen Bedingungen der Auxiliarabspaltung ausgemacht. Durch die Verwendung einer anderen Abspaltungstechnik (z.B. tiefere Temperatur, LiOOH statt LiOH, Ti(OEt)4 etc.) wäre diese Racemisierung wahrscheinlich zu verhindern.

Die Anwendung der Olefinierungssequenz auf eine Carbacyclin-Vorstufe verlief, mit Ausnahme der durch die Schutzgruppen leicht erschwerten Abspaltung des Auxiliars, ganz wie erhofft. Die optische Reinheit des Olefins ist in diesem Beispiel sehr gut (97,6 % de). Es ist demzufolge in diesem Fall nicht oder nur zu einer sehr geringen Racemisierung im Verlauf der Auxiliarabspaltung gekommen.

Die Erweiterung der Reaktionssequenz auf größere Substituenten war bis zum Schritt der Auxiliarabspaltung sehr erfolgversprechend (gute Ausbeuten, ein einziges Diastereomer). Die Abspaltung selbst läßt sich aber bereits beim Ethyl-Substituenten infolge von Retroaldolreaktion bzw. völliger Unreaktivität (bei Blockierung der Retroaldolreaktion durch Schutz der OH-Funktion) nicht mehr durchführen. Ursache hierfür ist wahrscheinlich sterische Hinderung. Die Möglichkeit diese vielversprechende Olefinierungssequenz auch für größere Substituenten anwendbar zu machen ist allerdings Motivation doch noch ein geeignetes Abspaltungsverfahren zu finden. Zusätzlich könnte man auch untersuchen ob an anderen Systemen, wie z. B. der Carbacyclin-Vorstufe, die Einführung größerer Substituenten u. U. doch möglich ist.

Wiederum am Testsystem 4-tButylcyclohexanon wurde eine Synthese entwickelt, die in guter Ausbeute zu einem endocyclischen Olefin analog einer Isocarbacyclin-Vorstufe führt. Die Eliminierungsreaktion ergibt zwar einen Überschuß an (Z)-Olefin, durch den Einsatz des Auxiliar-Enantiomers sollte man jedoch selektiv zum (E)-Olefin gelangen. Eine Anwendung in einer Isocarbacyclinsynthese erscheint als ein sehr aussichtsreiches Projekt.

Sowohl bei den Carbacyclinen als auch bei den Isocarbacyclinen wurde allerdings in letzter Zeit die ?Meßlatte? durch neue Synthesen von Gais und Mitarbeitern noch ein gutes Stück höher gelegt (hohe Aubeuten und de-Werte ( de bis zu > 98 %)).

Als Lösungsmöglichkeit für die Probleme bei Weg I (Racemisierung, größere Substituenten) bietet sich die Synthese chiraler Olefine nach Weg II an. Aufgrund der etwas veränderten Struktur kann eine Racemisierung praktisch ausgeschlossen und die Möglichkeit der Einführung größerer Substituenten zumindest als wahrscheinlich angenommen werden. Auf diesem Weg gelang erstmalig die Darstellung des axial chiralen Olefins (R)-8 in besonders hoher optischer Reinheit (98 % ee). Ebenso wäre auch eine Synthese des (S)-Enantiomers mit gleicher optischer Reinheit unter Verwendung des Enantiomers von Auxiliar 1 möglich.

Wegen der fehlenden Racemisierungsgefahr und der wahrscheinlichen Möglichkeit auch größere Substituenten zu realisieren bietet sich Weg II für eine Synthese von Carbacyclin-Vorstufen deutlich an.

Inhaltsverzeichnis

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I. Allgemeiner Teil 2

1. Einleitung 2

1.1. Carbonylolefinierung - einfache Olefine 2

1.2. Carbonylolefinierung - schwer zugängliche Olefine 5

2. Axial chirale Olefine - das Testsystem 4-tButylcyclohexanon 13

2.1. Axiale Chiralität 14

2.2. Literatursynthesen: Alkyliden-4-tbutylcyclohexane 17

3. Aufgabenstellung 22

4. Ausgangssituation 23

4.1. Bisherige Ergebnisse 23

II. Spezieller Teil 30

1. Allgemeines 30

1.1. Retrosynthese 30

1.2. Vorgehensweise 31

2. Weg I - Synthesen ausgehend von 4-tButylcyclohexanon 32

2.1. Ergebnis der Röntgenstrukturanalysen früherer Aldoladdukte 32

2.2. Evans-Auxiliar-Ringöffnung 33

2.3. Imidazolidinon-Auxiliar 35

2.4. Stereoselektive Synthese mit dem Imidazolidinon-Auxiliar 37

3. Anwendung der Olefinierungssequenz auf eine Carbacyclin-Vorstufe 43

3.1. Stereoselektive Synthese einer Carbacyclin-Vorstufe 43

4. Erweiterung der Olefinierungssequenz auf größere Substituenten 50

4.1. Stereoselektive Synthese einer geschützten Säure (ausgehend von 4-tButylcyclohexanon) 50

4.2. Stereoselektive Synthese eines geschützten Alkohols (ausgehend von 4-tButylcyclohexanon) 52

4.3. Testfall: Stereoselektive Synthese der Ethyl- u. Propyl-substituierten Verbindungen (ausgehend von 4-tButylcyclohexanon) 56

5. Isocarbacyclin - Entwicklung einer Olefinsynthese 60

5.1. Stereoselektive Synthese am Testsystem 4-tButylcyclohexanon 60

6. Weg II - Synthesen ausgehend von 4-tButylcyclohexancarbonsäure 64

6.1. Racemische Synthese 64

6.2. Stereoselektive Synthese mit dem Evans-Auxiliar 66

6.3. Stereoselektive Synthese mit dem Imidazolidinon-Auxiliar 69

7. Zusammenfassung und Ausblick 74

7. Summary E 74

III. Experimenteller Teil 77

1. Allgemeines 77

1.1. Präparative Methodik 77

1.2. Lösungsmittel 77

1.3. Chemikalien 78

1.4. Chromatographische Verfahren 79

1.5. Analytik 81

1.6. Nomenklatur 83

2. Reagenzien 84

2.1. Lithiumdiisopropylamid 84

3. Synthetisierte Verbindungen 85

IV. Anhang 179

1. Röntgenstrukturanalysen (Tabellen) 179

1.1. Diastereomer A (Diplomarbeit) 179

1.2. Diastereomer B (Diplomarbeit) 186

1.3. Aldoladdukt 5A 193

1.4. Aldoladdukt 13A 200

1.5. Aldoladdukt 13B 212

1.6. Olefin (E)-17 224

1.7. Aldoladdukt 27 230

1.8. Aldoladdukt 32A 239

1.9. Trifluoressigsäurester 35 247

1.10. endocyclisches Olefin 36A 255

1.11. Aldoladdukt 45 262

1.12. Aldoladdukt 48 269

2. Abkürzungen 278

V. Lebenslauf 280

VI. Literatur

Ergänzende Angaben:

Online-Adresse: http://www.diss.fu-berlin.de/1999/51/index.html
Sprache: Deutsch
Keywords: axial chiral olefins; chiral auxiliary; carbacyclin; isocarbacyclin; aldol
DNB-Sachgruppe: 30 Chemie
Datum der Disputation: 14-Jun-99
Entstanden am: Fachbereich Biologie, Chemie, Pharmazie, Freie Universität Berlin
Erster Gutachter: Prof. Dr. Dieter Rewicki
Zweiter Gutachter: Prof. Dr. Johann Mulzer
Kontakt (Verfasser): thomassp.@t-online.de
Kontakt (Betreuer): mulzer@felix.orc.univie.ac.at
Abgabedatum:18-Aug-99
Freigabedatum:18-Aug-99

 

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