FU Berlin Digitale Dissertation
Alexander Sudau : Synthese und Reaktionen planar chiraler Azoninone - Totalsynthesen von Azoninonen Synthesis and Reactions of Planar Chiral Azoninones - Total Syntheses of Pumiliotoxins
|Zusammenfassung| |Inhaltsverzeichnis| |Ergänzende Angaben|

Zusammenfassung In dieser Arbeit wurden die Synthese planar chiraler Azoninone und ihre Umwandlung in biologisch aktive Verbindungen untersucht. Azoninone (cyclische ungesättigte Neunringlactame) sind wegen ihrer ungewöhnlichen konformativen Eigenschaften und ihrer breiten Anwendbarkeit zur Darstellung optisch aktiver Indolizidinone von großer synthetischer Bedeutung. Der Begriff planare Chiralität charakterisiert eine Form der Chiralität, die von einer stereogenen Ebene erzeugt wird, zum Beispiel einer planaren Anordnung von mindestens vier Zentren (Atomen) verbunden mit einem fünften Zentrum, welches aus dieser Ebene herausragt. Ein cyclisches (E)-Alken erfüllt die Voraussetzungen einer planar-chiralen Untereinheit. Während ungesättigte, optisch aktive, planar chirale 8-gliedrige Ringe stabile Verbindungen darstellen, findet bei vielen 9- und 10-gliedrigen Ringen infolge einer ungehinderten Rotation der Doppelbindung durch die Ringebene eine schnelle Razemisierung statt. Im Gegensatz dazu wurde bei den in dieser Arbeit beschriebenen Azoninonen eine hohe Stabilität der planar chiralen Information bei Raumtemperatur festgestellt. Unmittelbar nach ihrer Bildung durch die zwitterionische aza-Claisen-Umlagerung von Vinylpyrrolidinen wiesen alle Azoninone eine pS- Konfiguration auf. Diese Anordnung erwies sich als sehr stabil. Erst beim Erwärmen der Azoninone auf ~60 °C wandelten sich die pS-Azoninone in die thermodynamisch stabileren pR-Azoninone um. Die planar chirale Isomerisierung erforderte eine Aktivierungsenergie von ~25 kcal, wie durch Rechnungen und kinetische Messungen bestimmt wurde. Eine solche kontrollierbare Epimerisierung ist von hohem synthetischen Nutzen, da die labile planar chirale Information durch transannulare Ringschlussreaktionen und Cycloadditionen selektiv in neue stereogene Zentren umgewandelt werden kann. Durch Anwendung dieser Reaktionen wurden in dieser Arbeit zahlreiche Indolizidinone und Azonanone (gesättigte 9-gliedrige Lactame) mit hohen Regio- und Stereoselektivitäten dargestellt. Die angewendeten milden Reaktionsbedingungen erlaubten eine gerichtete Umwandlung der planaren Chiralität in zentrale Chiralität und darüberhinaus die Synthese von Indolizidinonen vom D- und L- Prolin Typ ausgehend von derselben chiralen Startverbindung. Die Anwendbarkeit dieses neuen Konzepts wurde durch die Vervollständigung einer neuen Totalsynthese von (+)-Pumiliotoxin 251D und anderer Pumiliotoxin-Derivate gezeigt. Diese Verbindungen besitzen eine hohe physiologische Aktivität und sind aus natürlichen Quellen nicht in ausreichender Menge verfügbar. Schlüsselreaktionen im Verlauf dieser Synthese sind: (i) die Erzeugung des Hydroxyindolizidinon-Gerüsts durch transannulare Ringöffnung von Epoxy- Azonanonen, (ii) die Umwandlung bicyclischer Amide in Amidophosphonate und (iii) die stereoselektive Einführung der (Z)-Alkyliden Seitenkette über eine Horner-Wittig Reaktion eines Amidophosphonats mit einem chiralen Aldehyd. Die korrekte Struktur des synthetisierten (+)- Pumiliotoxin 251D wurde durch Röntgenstrukturanalyse zweifelsfrei bewiesen.

Inhaltsverzeichnis Die gesamte Dissertation können Sie als gezippten tar-File oder als zip-File laden. Durch Anklicken der Kapitelüberschriften können Sie das Kapitel in PDF-Format laden:   TITLE   TABLE OF CONTENTS   1 INTRODUCTION 1 1.1 Indolizidines as Natural Products 1 1.2 Azoninones as Key Intermediates in Natural Product Synthesis 13 1.3 Objectives 20 2 RESULTS AND DISCUSSION 22 2.1 Syntheses of Azoninones - Unsaturated Nine-Membered Ring Lactams 22 2.2 The Planar Chirality of Azoninones 36 2.3 Transannular Reactions of Optically Active Azoninones 58 2.4 Cycloaddition Reactions of Optically Active Azoninones 67 2.5 Synthesis of Hydroxy Indolizidinones by Ring Opening Reactions of Epoxy Azonanones 76 2.6 Total Syntheses of Pumiliotoxins (Part I) - Preparation of the Bicyclic Core 83 2.7 Total Syntheses of Pumiliotoxins (Part II) - Synthesis of the Side Chain subunit 86 2.8 Total Syntheses of Pumiliotoxins (Part III) - Aldol approach 88 2.9 Total Syntheses of Pumiliotoxins (Part IV) - Horner Approach 95 2.10 Summary and Outlook 108 3 EXPERIMENTAL PART 112 3.1 Materials and Methods 112 3.2 Syntheses of Vinyl pyrrolidines 114 3.3 Preparation of Acid Fluorides 125 3.4 Aza-Claisen Rearrangements 127 3.5 Transannular Ring Contractions 144 3.6 Preparation of Hydroxy Indolizidinones by Substitution Reactions 178 3.7 Cycloaddition Reactions 182 3.8 Synthesis of Hydroxy Indolizidinones by Ring Opening Reactions of Epoxy Azonanones 213 3.9 Total Syntheses of Pumiliotoxins (Part I) - Preparation of the Bicyclic Core 225 3.10 Total Syntheses of Pumiliotoxins ( Part II) - Preparation of the Side Chain 234 3.11 Total Syntheses of Pumiliotoxins (Part III) - Aldol approach 242 3.12 Total Syntheses of Pumiliotoxins (Part IV) - Horner Approach 248 4 APPENDIX 272 4.1 X-ray Data 272 4.2 List of Compounds 283

Ergänzende Angaben:
Online-Adresse:	http://www.diss.fu-berlin.de/2002/89/index.html
Sprache:	Englisch
Keywords:	azoninones, planar chirality, pumiliotoxins, aza-Claisen rearrangement
DNB-Sachgruppe:	30 Chemie
Datum der Disputation:	17-May-2002
Entstanden am:	Fachbereich Biologie, Chemie, Pharmazie, Freie Universität Berlin
Erster Gutachter:	Prof. Dr. Udo Nubbemeyer
Zweiter Gutachter:	Prof. Dr. Arnulf Dieter Schlüter
Kontakt (Verfasser):	alexander.sudau@gmx.de
Kontakt (Betreuer):	udonubb@chemie.fu-berlin.de
Abgabedatum:	24-May-2002
Freigabedatum:	29-May-2002

 

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