Zusammenfassung
Diversin, eine neue Komponente des Wnt-Signalweges
Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein bisher unbekanntes Protein, Diversin, identifiziert
und dessen duale Funktion innerhalb der Wnt-Signaltransduktion beschrieben (siehe
auch Schwarz-Romond et al., 2002). Der Name Diversin wurde gewählt, da
dieses neue Protein gegenläufige Funktionen in unabhängigen Zweigen
des Wnt-Signalnetzwerkes ausübt: Einerseits blockiert Diversin Wnt/ b-Catenin-Signale,
andererseits stimuliert es den Wnt/JNK-Signalweg. Durch Interaktion mit Axin/Conductin
und Casein-Kinase Ie ermöglicht Diversin die
Bildung des funktionellen b-Catenin-Abbaukomplexes:
Durch Diversin an den Komplex gebundene Casein-Kinase Ie
bewirkt die initiale Ser45-Phosphorylierung von b-Catenin
("priming phosphorylation") und leitet dadurch die für den b-Catenin-Abbau
notwendige GSK3b -Phosphorylierung ein. Antisense-Morpholino-Experimente
im Zebrafisch demonstrieren eine frühe Funktion von Diversin während
der Embryogenese: Endogenes Diversin begrenzt die Ausdehnung des Blastula-Organizers,
ein durch b-Catenin induziertes Signalzentrum des
Embryos. Der Verlust von funktionellem Diversin führt zur Expansion dieses
Organizers und verursacht die Dorsalisierung des Embryos. Damit ist Diversin
entscheidend an einem der ersten musterbildenden Prozesse während der Embryogenese
beteiligt. Die Identifizierung von Diversin-Orthologen in Mensch, Maus und Zebrafisch
deutet auf eine strenge Konservierung der Funktion von Diversin im System der
Vertebraten hin. Die Funktion von Diversin als Aktivator des alternativen Wnt/JNK-Signalweges
wurde ebenfalls in Zellkultur und Zebrafisch-Embryonen charakterisiert. Diversin
stimuliert hier die Aktivität der c-Jun N-terminalen Kinase (JNK) und kontrolliert
Zellwanderungsbewegungen während der Gastrulation im Zebrafisch. Unterstützt
werden diese Befunde durch den strukturellen und funktionellen Vergleich zwischen
Diversin und Diego, einem kürzlich in Drosophila charakterisierten Regulator
des Wnt/JNK Signalweges: Beide, Diversin und Diego aktivieren die Wnt/JNK-Signaltransduktion.
Im Gegensatz dazu spielt Diego jedoch keine Rolle in der Wnt/ b-Catenin-Signalkaskade.
Diese Befunde etablieren Diversin als neuen und essentiellen Bestandteil des
Wnt-Signalnetzwerkes, der als intrazelluläre Schaltstelle in den Signalfluss
des Wnt/ b-Catenin- und des Wnt/JNK-Signalweges eingreift.
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