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FU Berlin
Digitale Dissertation

Joachim Werner :
Die Bedeutung endothelialer Autakoide für die Regulation des arteriolären Gefäßtonus im Skelettmuskel in vivo
Contribution of endothelial autacoids to the regulation of arteriolar tone in skeletal muscle in vivo

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|Zusammenfassung| |Inhaltsverzeichnis| |Ergänzende Angaben|

Zusammenfassung

Der endothelabhängige hyperpolarisierende Faktor (EDHF) löst über eine Hyperpolarisation glatter Gefäßmuskelzellen zusätzlich zu Stickstoffmonoxid (NO) und vasodilatatorischen Prostaglandinen (PG) eine Vasodilatation aus. EDHF soll ein Cytochrom P450-Produkt zu sein, das Kalzium-aktivierte Kaliumkanäle (K+Ca-Kanäle) von glatten Gefäßmuskelzellen öffnet. Eine andere Hypothese geht davon aus, daß EDHF endothelial freigesetzten Kaliumionen entspricht, die über die Aktivierung einwärts gleichrichtender Kaliumkanäle (K+IR-Kanäle) und der Na+/K+-ATPase zur Hyperpolarisierung des glatten Gefäßmuskels führen. Die vorliegende Studie quantifiziert den Einfluß des EDHF/K+Ca-Stoffwechselweges auf den arteriolären Ruhetonus und auf die Acetylcholin (ACh)-induzierte Vasodilatation in vivo relativ zu den Effekten von NO und PG.
In 121 Cremastermuskeln von anästhesierten Ratten wurden die Durchmesseränderungen von 1215 Arteriolen auf lokale Applikation der entsprechenden blockierenden Substanzen und die Vasodilatationen auf ACh (10µM) intravitalmikroskopisch analysiert. Die Blockade der K+Ca-Kanäle (Charybdotoxin 3µM, Tetrabutylammonium 0,1mM oder Tetraethylammonium 1mM) oder von NO (NG-Nitro-L-Arginin 30µM) führte zu einer Durchmesserabnahme von ~13%. Eine signifikant stärkere Reduktion (~30%) war nach PG-Blockade (Indometacin 10µM) nachweisbar. Die kombinierte Blockade der drei Autakoide verursachte eine Vasokonstriktion von ~67% entsprechend einem ungefähr hundertfachen Anstieg des arteriolären Strömungswiderstandes. Die Effekte nach Blockade der verschiedenen Autakoid-Stoffwechselwege waren additiv und voneinander unabhängig. Dieses Ergebnis wird durch die Resultate eines mathematischen Simulationsmodells unterstützt. Die ACh-induzierte Vasodilatation war nach Blockade eines der drei Autakoid-Systeme um ~40% vermindert und nach kombinierter Hemmung aller Systeme nicht mehr auslösbar. Die Blockade der K+IR-Kanäle und der Na+/K+-ATPase führte zu keiner signifikanten Änderung der nach NO- und PG-Blockade erhaltenen ACh-Dilatation.
Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, daß die kontinuierliche Freisetzung von EDHF über die Aktivierung von K+Ca-Kanälen zusammen mit NO and PG zur Modulation des arteriolären Ruhetonus im Skelettmuskel in situ beiträgt. Außerdem ist EDHF/K+Ca für den von NO und PG unabhängigen Teil der ACh-induzierten Vasodilatation verantwortlich. Endothelial freigesetzte Kaliumionen, die auf K+IR-Kanäle und die Na+/K+-ATPase wirken, scheinen in diesem in-vivo-Modell nicht relevant zu sein.

Inhaltsverzeichnis

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TITEL
1. EINLEITUNG 7
2. MATERIAL UND METHODEN 12
2.1. Narkose und Präparation 12
2.2. Versuchsaufbau der Intravitalmikroskopie 16
2.3. Versuchsablauf 16
2.3.1. Versuchsreihe A: Blockade der K+Ca-Kanäle mit ChTX 18
2.3.2. Versuchsreihe B: Dosis-Wirkungsexperimente von TBA und TEA 19
2.3.3. Versuchsreihe C: Funktionelle Endotheldenudierung 20
2.3.4. Versuchsreihe D: Kumulative Blockade zweier Autakoid-Systeme 21
2.3.5. Versuchsreihe E: Kombinierte Blockade von NO, PG und EDHF/K+Ca-Kanäle 22
2.3.6. Versuchsreihe F: Blockade des alternativen EDHF-Stoffwechselwegs 22
2.4. Versuchsauswertung 23
2.5. Statistik 25
3. ERGEBNISSE 27
3.1. Systemische hämodynamische Parameter 27
3.2. Durchmesser und Ruhetonus der untersuchten Arteriolen 27
3.3. Dosis-Wirkungsbeziehung verschiedener K+Ca-Kanal-Blocker 29
3.4. Funktionelle Endotheldenudierung 29
3.5. Autakoid-Effekte auf den arteriolären Ruhedurchmesser 31
3.6. Beeinflussung des arteriolären Strömungswiderstandes durch Autakoid-Effekte 36
3.7. Anteil der einzelnen Autakoid-Systeme an der ACh-induzierten Vasodilatation 37
3.8. Blockade des alternativen EDHF-Stoffwechselweges mit Ba2+ und Ouabain 40
4. DISKUSSION 41
4.1. Methodendiskussion 42
4.2. Arteriolärer Ruhetonus 45
4.3. Effekte von EDHF/K+Ca-Kanäle, NO und PG auf den Ruhetonus 46
4.4. Additivität und Unabhängigkeit der Gefäßreaktionen von EDHF, NO und PG 47
4.5. Acetylcholin-induzierte Vasodilatation 48
4.6. Struktur, Stoffwechselweg und Wirkung von EDHF 49
5. ZUSAMMENFASSUNG 51
6. ANHANG 52
6.1. Mathematisches Simulationsmodell 52
6.2. Liste der verwendeten Abkürzungen 56
7. LITERATURVERZEICHNIS 58

Ergänzende Angaben:

Online-Adresse: http://www.diss.fu-berlin.de/2001/115/index.html
Sprache: Deutsch
Keywords: Microcirculation, endothelial factors, potassium channels, flow resistance, vasodilatation
DNB-Sachgruppe: 33 Medizin
Datum der Disputation: 10-Apr-2001
Entstanden am: Fachbereich Humanmedizin, Freie Universität Berlin
Erster Gutachter: Prof. Dr. Axel R. Pries
Zweiter Gutachter: Prof. Dr. Michael Wiederholt
Kontakt (Verfasser): jower@web.de
Kontakt (Betreuer): pries@zedat.fu-berlin.de
Abgabedatum:06-Jul-2001
Freigabedatum:09-Jul-2001

 

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