Zusammenfassung
Gegenstand dieser Arbeit war die Hypothese, daý die Anwendung von Depotgestagenen
und niedrig dosierten hormonalen Kontrazeptiva (Ethinylýstradiol ?20 ýg) den
Knochenstoffwechsel ýber einen erniedrigten ýstradiolserumspiegel negativ beeinfluýt
und sich langfristig auf die sogenannte ýpeak bone massý und die premenopausale
Knochendichte auswirkt. Damit wýre ein erhýhtes Risiko verbunden, postmenopausal an
Osteoporose zu erkranken.
Die vorliegende Arbeit liefert einen Beitrag zur Klýrung dieser Hypothese, indem hier der
Einfluý von Gestagenen unterschiedlicher Partialwirkung auf die Knochendichte am
Tiermodell Ratte untersucht wurde.
Erstmals konnte im ersten Versuch der vorliegenden Arbeit die Beziehung zwischen
ýstradiol-Substitutionsmenge, ýstradiolserumspiegel und Knochendichteverlust in
ovarektomierten Ratten ermittelt werden. Dazu wurden 52 drei Monate alte Ratten auf
sechs Gruppen verteilt. Die erste Gruppe wurde scheinoperiert, die restlichen Gruppen
ovarektomiert und die Tiere der Gruppen 2-5 anschlieýend mit vier verschiedenen
ýstradiol-Dosierungen (0,05; 0,1; 0,3 und 0,5 ýg/ Tier und Tag) ýber einen Zeitraum von
vier Wochen substituiert.
Verglichen mit den scheinoperierten Kontrolltieren zeigten die ovarektomierten Ratten
ohne Substitution einen deutlichen Abfall des ýstradiolserumspiegels (23 pmol/l) und eine
Reduktion der Knochendichte um 30 %. Die unterschiedliche ýstradiolbehandlung
beeinfluýte dagegen den ýstradiolserumspiegel und die Knochendichte dosisabhýngig. In
den Substitutionsdosen 0,5 und 0,3ýg/Tier und Tag verýnderte sich die Knochendichte
ýber vier Wochen nicht. ýber den Behandlungszeitraum lag die
ýstradiolserumkonzentration in der erst genannten Gruppe relativ konstant um 140 pmol/l,
in der letztgenannten Gruppe durchschnittlich um etwa 60 pmol/l. Im Gegensatz dazu
verringerte sich die Knochendichte in der Gruppe mit einer Substitutionsdosis von 0,1 ýg/
Tier und Tag um etwa 10 % (nicht signifikant) und in der 0,05 ýg/Tier und Tag-Gruppe
um 14 %. Die durchschnittlichen ýstradiolserumkonzentrationen lagen dabei um 50 pmol/l
und 32 pmol/l. Dieser Versuch zeigte, daý eine ýstradiolserumkonzentration von 50 pmol
ein kritischer Grenzwert in Beziehung zur Knochendichte ist. Fýllt die
ýstradiolserumkonzentration unter diesen Wert, wird eine Reduktion der Knochendichte
beobachtet. ýstradiolserumkonzentrationen ýber 50 pmol sind knochenprotektiv.
Im zweiten Experiment wurde an adulten, intakten Ratten eine ovulationhemmende Dosis
der eingesetzten Gestagene Levonorgestrel, Medroxyprogesteronacetat und Promegeston
ermittelt. Hierbei wurden in einzelnen Versuchen jeweils drei Dosierungen pro Gestagen
geprýft. Folgende Dosierungen wurden fýr den Einsatz im dritten Versuch festgelegt:
Levonorgestrel ý 50 ýg/ Ratte und Tag, Medroxyyprogesteronactat ý 500 ýg/ Ratte und
Tag und Promegeston ý 50 ýg/ Ratte und Tag. Diese Wahl erfolgte unter Berýcksichtigung
der Ergebnisse von Versuch II sowie frýherer Schering-interner Versuche.
Im dritten Versuch wurde, bisher einmalig, der Einfluý einer siebenwýchigen,
ovulationshemmenden Gestagenbehandlung auf die Knochendichte untersucht.
siebenundvierzig drei Monate alte, intakte Ratten wurden auf fýnf Gruppen verteilt.
Jeweils acht Ratten erhielten eines der ausgewýhlten Gestagene in ovulationshemmender
Dosis. Die 16 Ratten der intakten Kontrollgruppe erhielten Vehikel, ebenso wie die sieben
Tiere, die ovarektomiert wurden.
ýber den Behandlungszeitraum zeigte sich keine Verýnderung der Knochedichte in allen
Gestagen-behandelten Gruppen im Vergleich zur intakten Kontrollgruppe. In der
ovarektomierten Kontrollgruppe wurde, wie zu erwarten, ein Knochendichteverlust von
30 % festgestellt. Die ýstradiolserumkonzentration in allen Gestagen-behandelten
Gruppen lag bei durchschnittlich 80 pmol/l, die der ovarektomierten Kontrollgruppe bei
30 pmol/l.
Diese Ergebnisse bestýtigen die Befunde des ersten Versuchs. Wieder wurde festgestellt,
daý ein ýstradiolserumspiegel ýber 50 pmol/l knochenprotektiv wirkt. Weiterhin zeigt
sich, daý der Einsatz der Gestagene in den verabreichten Dosierungen zu keinem Abfall
der ýstradiolserumkonzentration unter 50 pmol/l fýhrte und deshalb eine negative
Wirkung auf die Knochendichte auszuschlieýen ist. Es wurde kein Einfluý einer
androgenen Partialwirkung auf die Knochendichte festgestellt. |
