Zusammenfassung
Die Munich Wistar Frömter (MWF)-Ratte neigt zu einer spontanen Entwicklung einer arteriellen Hypertonie und einer ausgeprägten Albuminurie. Sie eignet sich deswegen aus klinischer Sicht als aussagekräftiges Tiermodell für die Humanmedizin, da Patienten mit arterieller Hypertonie und Albuminurie ein signifikant erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre und renale Erkrankungen zeigen.
Die phänotypische Charakterisierung männlicher MWF-Ratten ergab einen mittleren hypertensiven systolischen Blutdruck von 166,0+/-4,3 mmHg und eine durchschnittliche renale Albuminexkretion von 49,86+/-24,77 mg/24h. Bei weiblichen MWF-Tieren wurde dagegen nur eine leichte Hypertonie und erst mit zunehmendem Alter auch eine pathologische Albuminexkretion im Urin festgestellt. Als weitere phänotypische Auffälligkeit wurde im sog. Cortex Corticis der MWF-Niere eine signifikant erhöhte Anzahl subkapsulärer Glomeruli mit und ohne Kapselkontakt nachgewiesen. Bei der MWF-Ratte ist die angeborene signifikante Nephronreduktion nicht zwangsläufig mit salzsensitiver Hypertonie assoziiert. Eine 4%ige Natriumchlorid-Gabe im Futter beeinflußt in keiner Weise die Hypertonie- und Albuminurie-Entwicklung der Tiere. Erst die Verabreichung einer extremen Hochsalzdiät (8% NaCl) führt bei beiden Geschlechtern zu einer Salzsensitivität der Hypertonie und Albuminurie. Im Gegensatz zu den MWF-Männchen, manifestiert sich bei den leicht hypertensiven Weibchen erst mit steigendem Alter eine deutliche Albuminurie. Als mögliche Ursache wird ein glomerulärer Defekt in der Niere diskutiert.
Nach den Ergebnissen der Kosegregations- bzw. Kopplungsanalyse sind die Phänotypen Hypertonie, Albuminurie und die Anzahl subkapsulärer Glomeruli mit und ohne Kapselkontakt, die insgesamt einem rezessivem Vererbungsmodus folgen, durch unterschiedliche genetische Faktoren bzw. Genloci determiniert. Sie werden nicht durch den Effekt eines einzelnen Gens (major gene effect) bzw. einer Mutation im Sinne eines pleiotropen Effektes hervorgerufen, sondern unterliegen komplexen genetischen Zusammenhängen, in die verschiedene Genloci involviert sind.
Über die Kopplungsanalyse wurden für den polygen vererbten Phänotyp Albuminurie mindestens 4 verschiedene Quantitative Trait Loci (QTL) auf den Chromosomen 1, 6, 12 und 17 detektiert, die einem rezessiven Vererbungsmodus folgen. Es besteht eine komplizierte Interaktion unter den Albuminurie-QTL, von denen mindenstens drei Loci eine Homozygotie aufweisen müssen, um einen Anstieg der Albuminurie um ca. 10 mg/24h zu verursachen. Die Analysen ergaben signifikant positive, epistatische Interaktionen zwischen den Albumimurie-QTL UAE 2 und UAE 4. Darüber hinaus wurden über die Kopplungsanalyse für den Phänotyp Hypertonie mindestens drei verschiedene QTL auf den Ratten-Chromosomen 1, 4 und 5, für die Anzahl subkapsulärer Glomeruli ohne Kapselkontakt mindestens ein QTL auf dem X-Chromosom und für die Anzahl subkapsulärer Glomeruli mit Kapselkontakt mindestens zwei QTL auf den Chromosomen 1 und 13 identifiziert.
Für die über die Kopplungsanalyse detektierten QTL wurden zahlreiche Ko-Lokalisationen mit differentiell exprimierten Genprodukten aus der cDNA-Subtraktion, mit differentiell exprimierten Transkripten aus der Mikroarray-Analyse und mit literaturbekannten Kandidatengenen nachgewiesen.
Mit den Ergebnissen werden neue Einblicke in die Pathogenese von Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen erwartet. |
