FU Berlin Digitale Dissertation
Henning Brohmann : Lbx1 in der Mausentwicklung Kontrolle der Migration von Muskelvorläuferzellen und der Spezifizierung von Neuronen im Rückenmark Lbx1 in mouse development
|Zusammenfassung| |Inhaltsverzeichnis| |Ergänzende Angaben|

Zusammenfassung Der Homöobox-Transkriptionsfaktor Lbx1 wird in der Embryonalentwicklung ausschließlich in migrierenden Muskelvorläuferzellen und im Rückenmark exprimiert. Um die Funktion von Lbx1 in der Myogenese und der Spezifizierung von Nervenzellen im Rückenmark zu untersuchen, wurde in dieser Dissertation das Lbx1-Gen in der Maus gezielt inaktiviert. Hierzu wurden zunächst genomische Lbx1-Sequenzen isoliert, die daraufhin zur Konstruktion des Targeting-Vektors dienten. Mit Hilfe dieses Konstrukts wurde das Lbx1-Gen in embryonalen Stammzellen mutiert und nachfolgend eine Lbx1-mutante Mauslinie etabliert. Heterozygote Lbx1-Mäuse zeigten keinen Phänotyp, während homozygote Lbx1-Mutanten nicht lebensfähig und durch eine abnorme Entwicklung der Extremitätenmuskulatur gekennzeichnet waren. Die weitergehende Analyse ergab, daß wandernde Muskelvorläuferzellen zwar in Lbx1-Mutanten gebildet wurden, die Skelettmuskeldefekte jedoch eine Folge der aberranten Migration dieser Zellpopulation darstellten, da die Zellen bestimmte Zielorte nicht fanden. Darüber hinaus wurden regulatorische Beziehungen zwischen Lbx1, dem Pairedbox-Transkriptionsfaktor Pax3 und dem Tyrosin-Kinase-Rezeptor c-Met untersucht. Diese Gene werden ebenfalls in Muskelvorläuferzellen exprimiert und besitzen wichtige Funktionen in der Myogenese. Pax3 spezifiziert die Muskelvorläuferzellen und agiert in der genetischen Hierarchie oberhalb von c-Met und Lbx1. c-Met und sein Ligand SF/HGF steuern die Delamination der Zellen aus dem Dermomyotom und für die Weiterleitung des c-Met-Signals in vivo ist das Adapterprotein Gab1 essentiell. Im dorsalen Rückenmark können anhand der Lbx1-Expression zwei Klassen postmitotischer Nervenzellen definiert werden. Die Klasse A Neurone der Subtypen dI1-dI3 exprimieren Lbx1 nicht und ihre Bildung wird durch dorsale Signale dirigiert. Dagegen entwickeln sich die Lbx1-positiven dI4-dI6-Subtypen der Klasse B unabhängig von diesen instruktiven Einflüssen. In Lbx1-Mutanten veränderten die Neurone der Klasse B ihr Differenzierungsprogramm und nahmen stattdessen die Identität von Klasse A Neuronen an. Lbx1 kontrolliert daher die Spezifizierung von Nervenzellen im dorsalen Rückenmark, die im adulten Organismus wichtige Funktionen bei der Verarbeitung sensorischer Information übernehmen.

Inhaltsverzeichnis Die gesamte Dissertation können Sie als gezippten tar-File oder als zip-File laden. Durch Anklicken der Kapitelüberschriften können Sie das Kapitel in PDF-Format laden: 0. TITELBLATT UND INHALTSVERZEICHNIS 1. EINLEITUNG 1 1.1 Der Homöobox-Transkriptionsfaktor Lbx1 1 1.2 Die Entwicklung der Skelettmuskulatur bei Wirbeltieren 2 1.3 Die genetische Kontrolle der Entwicklung migrierender hypaxialer Muskelvorläuferzellen 4 1.4 Neuronale Organisation und Etablierung dorso-ventraler Polarität im embryonalen Rückenmark 8 1.5 Ziele der vorliegenden Arbeit 12 2. MATERIAL UND METHODEN 13 2.1 Material 13 2.2 Methoden 16 3. ERGEBNISSE 36 3.1 Analyse der Funktion von Lbx1 in der Mausentwicklung 36 3.2 Phänotypische Analyse der Lbx1-Mutation 40 3.3 Lbx1 als Komponente einer genetischen Hierarchie zur Kontrolle der Entwicklung wandernder Muskelvorläuferzellen 48 3.4 Die Funktion von Lbx1 in der Neurogenese 55 4. DISKUSSION 65 4.1 Die Funktion von Lbx1 in der Maus-Entwicklung 65 4.2 Kontrolle der Delamination migrierender Muskelvorläuferzellen durch das SF/HGF/c-Met-Signalsystem 69 4.3 Gab1 als essentielle Komponente für die Weiterleitung des c-Met-Signals 72 4.4 Die genetische Hierarchie zur Kontrolle der Entwicklung migrierender Muskelvorläuferzellen 73 4.5 Spezifizierung der Lbx1-Nervenzellen im dorsalen Neuralrohr 76 4.6 Veränderungen im Diffenzierungsprogramm dorsaler Neurone in Lbx1-Mutanten 78 5. ZUSAMMENFASSUNG - SUMMARY 81 6. LITERATURVERZEICHNIS 83

Ergänzende Angaben:
Online-Adresse:	http://www.diss.fu-berlin.de/2002/213/index.html
Sprache:	Deutsch
Keywords:	Lbx1, muscle precursor cells, spinal cord
DNB-Sachgruppe:	32 Biologie
Datum der Disputation:	14-Oct-2002
Entstanden am:	Fachbereich Biologie, Chemie, Pharmazie, Freie Universität Berlin
Erster Gutachter:	PD Dr. Carmen Birchmeier
Zweiter Gutachter:	Prof. Dr. Ferdinand Hucho
Kontakt (Verfasser):	brohmann@mdc-berlin.de
Abgabedatum:	22-Oct-2002
Freigabedatum:	23-Oct-2002

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