Zusammenfassung
Tamoxifen (TAM), das in der Behandlung des hormonabhängigen Mammakarzinoms eingesetzt wird, ist ein Prodrug, das durch Hydroxylierung in 4-Position des A-Rings zum 4-Hydroxytamoxifen (4-OHT) aktiviert wird. Dieses besitzt einen 8-fach höheren RBA-Wert als TAM und ist ein reines Antiestrogen an hormonabhängigen Brustkrebszellen, dessen Wirkung durch die Dimethylaminoethoxy-Seitenkette in 4-Position des B-Rings vermittelt wird.
Da eine Reihe O-acylierter Triarylalkenderivate jedoch eine schwache aber signifikante antagonistische Wirkung auch ohne eine basische Seitenkette aufwies, war ein Ziel dieser Arbeit die Notwendigkeit einer solchen Seitenkette für die antagonistische Wirkung auf molekularer Ebene zu untersuchen.
Hierzu wurden 1,1-Bis(4-hydroxyphenyl)-2-phenylalkene (BisOHR), 1,1,2-Tris(4-hydroxyphenyl)alkene (TrisOHR), 1-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-1,2-bis(4-hydroxyphenyl)alkene (FTrisOHR) und deren O-Methylether mit unterschiedlich langen C2-Alkylseitenketten synthetisiert. Von BisOHPr und TrisOHPr und deren O-Methylethern wurden Derivate mit unterschiedlich substituierter C2-Propylseitenkette dargestellt. Von allen Verbindungen wurden die Affinität zum ER, die agonistische und antagonistische Wirkung an der hormonabhängigen MCF-7-2a-Zelllinie sowie die Proliferationshemmung an in vitro Testmodellen untersucht. Die Rezeptoraffinität und die antagonistische Wirkung zeigten eine eindeutige Abhängigkeit von der Art und Länge der Seitenkette an C2. Die erfolgreichsten Verbindungen waren BisOHEt, TrisOHEt sowie FTrisOHBu, die eine 4-OHT vergleichbare antagonistische Wirkung auf molekularer Ebene zeigten.
Aufgrund der fehlenden Seitenkette kann diese Wirkung nicht nach dem für 4-OHT vorgeschlagenen Mechanismus vermittelt werden. Ein möglicher Wirkmechanismus ist der kürzlich für ein Tetrahydrochrysenderivat vorgeschlagene &bdquo passive &rdquo Antagonismus.
Die antiproliferative Wirkung konnte nicht mit der Länge der Seitenkette korreliert werden. Die erfolgreichsten antiproliferativen Verbindungen waren BisOMePrNH2 und TrisOMePrNH2, die sogar eine zytozide Wirkung an MCF-7-Zellen aufwiesen.
Ferner wurden Voruntersuchungen zur Fluoreszenzmarkierung von ER-Liganden durchgeführt. Die Konjugation eines Triarylalkens mit einem Fluoreszenzfarbstoff erschien als besonders geeignete Methode, da die Molekülgeometrie des Triarylalkens auf diese Weise nicht beeinflusst wird. Im Hinblick auf eine potentielle Anwendung in der Fluoreszenzkorrelationsspektroskopie (FKS) wurde Rhodamin B als Fluoreszenzfarbstoff eingesetzt. Dieser wurde über einen Hexylspacer mit den Triarylalkenen verbunden. Die resultierenden fluoreszenzmarkierten Triarylalkene 27 und 33Z erwiesen sich jedoch aufgrund ihrer geringen Rezeptoraffinität und ihrer Fluoreszenzcharakteristika nicht als geeignet für den Einsatz in der FKS. |
