FU Berlin Digitale Dissertation
Selma Yildirim-Assaf : Bedeutung der statischen DNA-Zytometrie als prospektiver Prognoseparameter für das Mammakarzinom Prognostic impact of DNA-aneuploidy in breast cancer by DNA-image analysis
|Zusammenfassung| |Inhaltsverzeichnis| |Ergänzende Angaben|

Zusammenfassung Zusammenfassung und Ausblick Das Mammakarzinom ist in Deutschland das häufigste Malignom der Frau. Es ist jährlich mit 50 000 Neuerkrankungen und 15 000 Sterbefällen zu rechnen. Die Statistik zeigt, daß die Erkrankungshäufigkeit in der Tendenz weiterhin ansteigt; ein Rückgang der Brustkrebsmortalität ist derzeit nicht erkennbar. Kleine im Frühstadium entdeckte Mammakarzinome haben eine ungleich bessere Heilungschancen als größere fortgeschrittene Karzinome. Diese Tatsache verdeutlicht, daß die ansteigende Erkrankungshäufigkeit und die verbesserten diagnostischen Möglichkeiten ein fachübergreifendes und qualitätsgesichertes Mammakarzinom-Früherkennungs-programm in Deutschland dringend notwendig macht. Gefordert wird ein interdisziplinäres Management bestehend aus klinischer Untersuchung, apparativer Diagnostik, operativer Therapie und pathomorphologischer Begutachtung. Daraus wächst das Bedürfnis nach klinischen und histopathologischen Prädiktoren, welche eine prognostische Abschätzung bezüglich des Rezidivrisikos und Gesamtüberleben beim Mammakarzinom zuverlässig voraussagen können. Für klinische Entscheidungen beim Mammakarzinom haben sich klassische Prognosefaktoren wie die Tumorhistologie, der Nodalstatus, die Wachstumsfraktion, das histologische Grading, der Hormonrezeptor- und Menopausenstatus bewährt. An diesem Punkt knüpft die vorliegende Arbeit an, die sich mit der DNA-Zytometrie als moderner Prognoseparameter zur prospektiven Verlaufsanalyse beim Mammakarzinom beschäftigt. Die mittels DNA-Bildanalyse ermittelte Aneuploidie (aneuploide Zellen > 5c und hochaneuploide Zellen > 9c) ist ein nachgewiesener Malignitätsmarker. Anhand statischer DNA-Bildanalyse wird die prognostische Wertigkeit und Relevanz des Aneuploidiegrades an einem breiten Patientenkollektiv von 314 Mammakarzinomen geprüft. Die bisher postulierte Auer-Klassifikation zur prognostischen Einteilung auffälliger DNA-Profile maligner Tumoren konnte in seinem Aussagewert nicht bestätigt werden. Unsere Ergebnisse zeigen deutlich, daß der Aneuploidiegrad durch eine präzisere Einteilung in risikoadaptierte Subkollektive einen zusätzlichen Informationsgewinn zu bereits etablierten Prognosefaktoren erbringt. Insbesondere die Gruppe der schwer graduierbaren G2-Mammakarzinome können mittels der Anzahl aneuploider und hochaneuploider Zellen einheitlich klassifiziert werden. Hierbei stellt sich die Aneuploidie als wertvoller Ansatz zur näheren Differenzierung des uneinheitlichen Pools mittelgradig differenzierten G2-Karzinome heraus. Wichtige weiterführende Ergebnisse sind, daß der Aneuploidiegrad einen prädiktiven Wert insbesondere im Kollektiv nodal negativer und nodal positiver Frauen besitzt. Es zeigt sich, daß nodal negative Patientinnen mit hoher Aneuploidierate (5c- und 9c-exceeding rate) hinsichtlich ihrer Prognose für das rezidivfreie Intervall und das Gesamtüberleben nodal positiven Patientinnen mit niedriger Aneuploidierate gleichzusetzen sind. Dieses Ergebnis zeigt, daß der Aneuploidiegrad die Prognose dieser Frauen unabhängig vom Nodalstatus bestimmt. Die Korrelation zwischen Nodal- und Menopausenstatus in Abhängigkeit vom Aneuploidiegrad ergibt ein neues Ergebnis: Prämenopausal nodal negative Frauen mit hoher Aneuploidierate erleiden signifikant früher ein Tumorrezidiv nach Erstdiagnose als nodal negative Frauen mit niedriger Aneuploidierate. Postmenopausal nodal negative Frauen mit hoher Aneuploidierate weisen im Vergleich zu nodal positiven Frauen mit niedriger Aneuploidierate ein signifikant kürzeren rezidivfreies Intervall auf. Im Kollektiv postmenopausaler Patientinnen scheint eine niedrige Aneuploidierate auch bei befallenen Lymphknoten prognostisch günstiger zu sein als eine hohe Aneuploidierate bei fehlendem Lymphknotenbefall. Daraus ergibt sich, daß in der Prämenopause der Nodalstatus dem Aneuploidiegrad prognostisch überlegen ist und in der Postmenopause dagegen dem Aneuploidiegrad dem Nodalstatus. In reinen Subkollektiven (keine Therapie bzw. Chemotherapie) zeigen Patientinnen mit hoher 5c- und 9c-exceeding rate (5c- und 9c-ER) signifikant kürzere rezidivfreie Intervalle als Erkrankte mit geringer Aneuploidierate. In Subkollektiven ohne Chemotherapie sind bei prämenopausal nodal negativen Frauen die 5c-ER für das DFS bestimmend. Bei prämenopausal nodal positiven Frauen mit Chemotherapie ist die 9c-ER für das DFS von Bedeutung. Die DNA-Bildanalyse kann die Prognoseeinschätzung einzelner Patientengruppen bezüglich des rezidivfreien Intervalls und des Gesamtüberlebens präzisieren und damit in Therapieentscheidungen einfließen. Die Arbeit zeigt exemplarisch, daß die mittels DNA-Bildanalyse ermittelte Aneuploidie eine objektivierbare Größe von hoher reproduzierbarer Validität ist und zu einer risikoadaptierten Klassifizierung maligner Tumoren eingesetzt werden kann. Zusammenfassend scheint nach den vorliegenden Daten die Messung des DNA-Gehaltes zur Bestimmung der Aneuploidierate mittels statischer DNA-Zytometrie zusätzlich zu den klinischen, histomorphologischen und biochemischen Prognoseparametern sinnvoll zu sein.

Inhaltsverzeichnis Die gesamte Dissertation können Sie als gezippten tar-File oder als zip-File laden. Durch Anklicken der Kapitelüberschriften können Sie das Kapitel in PDF-Format laden:     Titelblatt, Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung 7 1.1. Gegenwärtige Bedeutung und Epidemiologie des Mammakarzinoms 7 1.2. Risikofaktoren für die Entstehung eines Mammakarzinoms 9 1.3. Klassifikation der Mammakarzinome nach der WHO 11 1.4. Klassische Prognoseparameter  14 1.4.1. TNM-Klassifikation 15 1.4.2. Histologisches Grading 16 1.4.3. Hormonrezeptorstatus 17 1.4.4. Wachstumsfraktion 17 1.5. Moderne Prognoseparameter 18 1.5.1. Molekularbiologische Faktoren 18 1.5.2. DNA als Erbinformation 20 1.5.3. DNA-Analysen 22 1.5.4. Stellenwert der DNA-Zytometrie 24 1.6. Fragestellung und Zielsetzung der Arbeit 25   2. Material und Methoden 26 2.1. Klinisches Patientenkollektiv 26 2.1.1. Patientenrekrutierung und Datenerhebung 26 2.2. Grundlagen zytologischer Malignitätsdiagnostik 28 2.2.1. Zytologie des Mammakarzinoms 30 2.2.2. Präparatfärbung nach Feulgen 32 2.2.3. Zytologische Präparatfärbung nach Papanicolaou 34 2.3. DNA-Zytometrie 36 2.3.1. Meßvorgang 39 2.3.2. Klassifizierung der DNA-Histogramme nach Auer  42 2.4. Statistische Analysen 45 2.5. Qualitätsprüfung 47   3. Ergebnisse 48 I. Beschreibung des klinischen Kontroll- und Patientenkollektivs 48 3.1. Klinische Daten und Follow-up  48 3.2. Reproduzierbarkeit der DNA-Bildanalysen 49 II. Klassische Prognoseparameter 51 3.3. Korrelation klassischer Prognoseparameter zum rezidivfreien Intervall (DFS) und zum Gesamtüberleben (OS) 51 3.3.1. Histologische Tumortypen 52 3.3.2. Tumorgröße 54 3.3.3. Nodalstatus 56 3.3.4. Metastasierung 57 3.3.5. Histologisches Grading 59 3.3.6. Wachstumsfraktion Ki-67 61 3.3.7. Menopausenstatus 62 3.3.8. Hormonrezeptorstatus 64 III. Moderne Prognoseparameter 68 3.4. DNA-Gehalt und DNA-Histogramme 68 3.5. Auer-Klassifikation 68 3.6. Differenzierung von low-risk und high-risk Konstellationen 73 3.7. Statistische Analysen zur Grenzwertfestlegung (cut-off) des Aneuploidiegrades 73 3.7.1. Cut-off für aneuploide Zellen > 5c 74 3.7.2. Cut-off für hochaneuploide Zellen > 9c 76 3.8. Korrelation der Auer-Klassifikation zur Ploidie 78   IV. Vergleichende Analyse zwischen klassischen und modernen Prognosefaktoren (Aneuploidiegrad) für das rezidivfreie Intervall (DFS) und das Gesamtüberleben (OS)S) 80 3.9. Korrelation klasssischer Prognosefaktoren zur Aneuploidierate 80 3.91. Korrelation histologischer Tumortypen zur Ploidie 80 3.9.2. Korrelation der Tumorgröße zur Ploidie 83 3.9.3. Korrelation des Nodalstatus zur Ploidie 86 3.9.4. Korrelation der Metastasierung zur Ploidie 88 3.9.5. Korrelation des histologischen Gradings zur Ploidie 89 3.9.6. Korrelation der Wachstumsfraktion Ki-67 zur Ploidie 96 3.9.7. Korrelation des Menopausenstatus zur Ploidie 97 3.9.8. Korrelation des Hormonrezeptorstatus zur Ploidie 101 V. Prognoseabschätzung mittels Kombination mehrerer klassischer Prognosefaktoren in Abhängigkeit vom Aneuploidiegrad 105 3.10. Korrelation des Nodalstatus zum Menopausenstatus 105 3.11. Korrelation des Nodalstatus und Menopausenstatus in Abhängigkeit vom Aneuploidiegrad 107 3.12. Korrelation des Nodalstatus und Menopausenstatus in Abhängigkeit vom Aneuploidiegrad bei Patientinnen mit und ohne Chemotherapie 110 VI. Multivariate Analysen 112 4. Diskussion 114 I. Kritische Betrachtung des gewählten Patientenkollektivs 114 4.1. Klinisches Kontroll- und Patientenkollektiv 114 4.2. Bedeutung der Reproduzierbarkeit DNA-zytometrischer Daten 115 II.. Moderne Prognoseparameter 116 4.3. Aneuploidiegrad als Malignitätsmarker 116 4.4. Auer-Klassifikation als unzureichende Einteilungsmethode 117 III. Klassische Prognoseparameter 120 4.5. Prognostische Bedeutung klassischer Prognoseparameter 120 4.5.1. Histologische Tumortypen 120 4.5.2. Tumorgröße 122 4.5.3. Nodalstatus 123 4.5.4. Histologisches Grading 124 4.5.5. Wachstumsfraktion 127 4.5.6. Menopausenstatus 128 4.5.7. Hormonrezeptorstatus 129 4.5.8. Chemotherapie 130 VI. Multivariate Analysen 131   5. Zusammenfassung und Ausblick 132 6. Literaturverzeichnis 135 7. Wissenschaftliche Beiträge 146 8. Danksagung 148 9. Lebenslauf 149

Ergänzende Angaben:
Online-Adresse:	http://www.diss.fu-berlin.de/2001/259/index.html
Sprache:	Deutsch
Keywords:	aneuploidy, 5c- and 9c- exceeding rate, DNA-image analysis, breast cancer, Auer
DNB-Sachgruppe:	33 Medizin
Datum der Disputation:	14-Dec-2001
Entstanden am:	Fachbereich Humanmedizin, Freie Universität Berlin
Erster Gutachter:	Prof. Dr. med Wolfgang Kühn
Zweiter Gutachter:	Prof. Dr. med. Werner Lichtenegger
Kontakt (Verfasser):	s.yildirim-assaf@gmx.de
Abgabedatum:	11-Dec-2001
Freigabedatum:	12-Dec-2001

 

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